Rola tkanki tłuszczowej w COVID-19

Alexis Elias Malavazos, MD, PhD (1) Massimiliano Marco Corsi Romanelli, MD, PhD (2,3), Francesco Bandera, MD, PhD (2,4) Gianluca Iacobellis, MD, PhD (5)


Według Światowej Organizacji Zdrowia, przewlekłe choroby niezakaźne (NCDs), takie jak otyłość, stanowią duży czynnik ryzyka poważnego zachorowania wskutek zarażenia nowym koronawirusem 2019 (COVID-19) (1). Badania przeprowadzone przez centrum Intensive Care National Audit and Research Centre w Wielkiej Brytanii wskazują, że dwie trzecie osób, u których wystąpiły poważne lub śmiertelne komplikacje w związku z COVID-19 były osobami z nadwagą lub osobami otyłymi (2). Raport obejmuje dane przygotowane na podstawie wszystkich przyjęć chorych na COVID-19 na oddziały intensywnej terapii w Wielkiej Brytanii do północy 19 marca 2020 r.. Badanie wskazuje, że prawie 72% przypadków na oddziałach intensywnej terapii to osoby z nadwagą lub otyłe, co sugeruje wpływ otyłości u pacjentów z poważnymi objawami COVID-19.
Na początku wybuchu COVID-19, włoski Narodowy Instytut Zdrowia(Instituto Superiore di Sanità [ISS]) uruchomił system monitoringu mający na celu gromadzenie informacji o wszystkich osobach w kraju, które zachorowały na COVID-19. Dane o wszystkich przypadkach COVID-19 pozyskano z wszystkich 19 regionów Włoch i 2 autonomicznych prowincji Trento i Bozen (3). W raporcie z Włoch wskazano, że 99% przypadków zgonów to pacjenci cierpiący na przewlekłe choroby niezakaźne, takie jak otyłość, nadciśnienie, cukrzyca typu 2, choroby serca, uszkodzenia nerek i rak (3). Zgodnie z danymi z dnia 2 kwietnia 2020 r., 145 z 12.250 (1,2%) chorych na COVID-19 poniżej 50 roku życia zmarło, z czego 35 chorych to osoby poniżej 40 roku życia, 94 mężczyzn i 26 kobiet (w wieku pomiędzy 26 a 39 rokiem życia). W przypadku 14 pacjentów w wieku poniżej 40 roku życia brak jest dostępnych danych medycznych. Pozostałe 18 osób cierpiało już na inne choroby, takie jak otyłość olbrzymia czy choroby współistniejące (sercowo-naczyniowe, nerek, cukrzycę i schorzenia psychiatryczne), a u 3 osób nie stwierdzono poważnych chorób (3).
Częste współwystępowanie otyłości i cukrzycy może wyraźnie zakłócić, a co najmniej utrudnić, rozpoznanie wpływu samej otyłości. Gromadzenie w chwili przyjęcia na oddział danych anamnestycznych historii cukrzycy i innych chorób współistniejących z otyłością jest szczególnie ważne, żeby analizując zachorowanie na COVID-19 oddzielić ryzyko wynikające z otyłości od jej współistniejących komplikacji.
Otyłość wydaje się być czynnikiem ryzyka wystąpienia negatywnych skutków COVID-19, co streszczono na Rysunku 1. Skłonność osób otyłych do poważniejszych komplikacji w przypadku zarażenia wirusem można przypisać różnym czynnikom, takim jak przewlekłe zapalenie oraz opóźniona i nieskuteczna reakcja immunologiczna. Nie mniej jednak, do tej pory nie uwzględniono w pełni tkanki tłuszczowej jako głównego czynnika zachorowania na COVID-19.
Koronawirus zespołu ostrej niewydolności oddechowej (SARS-CoV) wiąże się z receptorem konwertazy angiotensyny 2 (ACE2) w celu wniknięcia do komórki, oraz zasugerowano, że mechanizm ostrego uszkodzenia płuc w trakcie zakażenia może być spowodowany aktywacją układu renina-angiotensyna (RAS) (4). Zasugerowano, że blokada RAS może być potencjalną metodą leczenia COVID-19 (5). Należy zauważyć, że ACE2 ulega ekspresji w ludzkiej tkance tłuszczowej. Aktywacja osi konwertazy angiotensyny (ACE)/ angiotensyny II (Ang II)/ typ 1 receptora angiotensyny 2 (AT1R) RAS odgrywa ważną rolę w patofizjologii otyłości i chorobach serca związanych z tkanką tłuszczową trzewną (6). Interakcja pomiędzy układem ACE2-RAS, tkanką tłuszczową a nowym koronawirusem 2019 mogłaby, przynajmniej częściowo, stanowić wyjaśnienie wyższej zachorowalności i śmiertelności pacjentów otyłych, u których stwierdzono COVID-19. Jednak znaczenie ACE2-RAS w COVID-19 musi być wciąż wyjaśnione.
Dipeptydylopeptydaza 4 (DPP4) została również zidentyfikowana jako receptor funkcjonalny białka S (spike protein) wirusa MERS-Co-V (7). MERS-CoV wiąże się z domeną wiążąca receptora i reaguje z komórkami T oraz transkrypcyjnymi czynnikami jądrowymi związanymi z patogenezą chorobą zapalną. DPP4, jako białko transbłonowe, zostało zidentyfikowane w ludzkiej tkance tłuszczowej i jest związane z cukrzycą typu 2 wywoływaną otyłością. Inhibitor DPP-4 wzmaga wydzielanie glukagonopodobnego peptydu -1 (GLP-1) poprawiając wrażliwości na insulinę i metabolizm glukozy w komórce tłuszczowej. Inhibicja DPP4 mogłaby również mieć znaczenie w reakcji immunologicznej na COVID-19 zmniejszając zapalenie (8). Inhibicja aktywności enzymatycznej DPP4 hamuje rozrost komórek T i wydzielanie cytokin prozapalnych, takich jak interleukina 6 (IL6) i 10 (9).
Oprócz ekspresji tych enzymów i ich potencjalnego znaczenia, istnieje wiele mechanizmów przez które tkanka tłuszczowa może przyczynić się do zachorowania na i postępu choroby COVID-19 (10). Pomiędzy układem immunologicznym a tkanką tłuszczową zachodzą złożone reakcje. Nadekspresja adipokin zapalnych z trzewnych złogów tłuszczowych może wpłynąć na reakcje immunologiczne, obniżyć chemotaksację i zmienić różnicowanie się makrofagów. Brak równowagi pomiędzy przeciwzapalnym i prozapalnym wydzielaniem adipokin ze złogów trzewnych tłuszczu w klatce piersiowej, z okolic nasierdzia i śródpiersia, może mieć również znaczenie w burzy cytokinowej obserwowanej u pacjentów z ciężkimi objawami zarażenia SARS-COv2. Interesujące jest to, że dzięki adiponektynie można było przewidzieć śmiertelność u skrajnie chorych pacjentów przyjętych na oddział intensywnej terapii. Wrodzona reakcja immunologiczna trzewnych złogów tłuszczowych może spowodować zwiększenie wydzielania cytokin prozapalnych, takich jak IL-6.
Uznano, że to co wiąże otyłość trzewną i ostre komplikacje oddechowe związane z grypą to nadmierne uwalnianie prozapalnych cytokin. Ponieważ osoby starsze są bardziej narażone na komplikacje związane z COVID-19, a ich wskaźnik ich wyzdrowienia jest gorszy, należy zwrócić uwagę na fakt, że starzenie się może przyczyniać się do gromadzenie się tłuszczu trzewnego, zapalenia tkanki tłuszczowej oraz włóknienia. Podobne zmiany opisano również u pacjentów z ludzkim wirusem niedoboru odporności.
Dlatego też, rola tkanki tłuszczowej w chorobach zakaźnych, takich jak COVID-19, może mieć znaczenie.Jeżeli otyłość jest wyznacznikiem złych rokowań lub większych komplikacji u pacjentów zarażonych SARS-Cov2, nadal pozostaje modyfikowalnym czynnik ryzyka. Działania terapeutyczne ukierunkowane na tkankę tłuszczową mogą być wzięte pod uwagę jako zmniejszające skutki choroby COVID-19.

 

Rysunek przedstawia różnicę w komplikacjach związanych z COVID-19 pomiędzy osobami otyłymi a osobami z wagą w granicach normy.

 


Bibliografia
1) Ryan DH, Ravussin E, Heymsfield S. COVID 19 and the Patient with Obesity – The Editors
Speak Out. Obesity (Silver Spring). 2020 Apr 1. doi: 10.1002/oby.2280
2) https://www.icnarc.org/About/Latest-News/2020/03/22/Report-On-196-Patients-Critically-Ill- With-Covid-19
3) https://www.epicentro.iss.it/en/coronavirus/bollettino/Report-COVID-2019_2_april_2020.pdf
4) Li W, Moore MJ, Vasilieva N, Sui J, Wong SK, Berne MA, Somasundaran M, Sullivan JL, Luzuriaga K, Greenough TC, Choe H, Farzan M. Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus. Nature 2003; 426: 450–54.
5) Gurwitz D. Angiotensin receptor blockers as tentative SARS‐CoV‐2 therapeutics. Drug Dev Res 2020; published online March 4. DOI:10.1002/ddr.21656.
6) Vaduganathan M, Vardeny O, Michel T, McMurray JJV, Pfeffer MA, Solomon SD.] Renin- Angiotensin-Aldosterone System Inhibitors in Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020 Mar 30. doi: 10.1056/NEJMsr2005760. [Epub ahead of print]7) V.S. Raj, H. Mou, S.L. Smits, D.H. Dekkers, M.A. Müller, R. Dijkman, et al. Dipeptidyl peptidase 4 is a functional receptor for the emerging human coronavirus-EMC Nature, 495 (2013), pp. 251-254
8) Iacobellis G. COVID-19 and Diabetes: can DPP4 inhibition play a role? Diabetes Res Clin Pract. 2020 Mar 26:108125
9) Reinhold D, Brocke S. DPP4-directed therapeutic strategies for MERS-CoV. Lancet Infect Dis. 2014;14:100-1
10) Huttunen R, Syrjänen J. Obesity and the risk and outcome of infection. Int J Obes (Lond). 2013;37:333-40


1 Endocrinology Unit, Clinical Nutrition and Cardiovascular Prevention Service [Jednostka Endokrynologii, Wydział Żywienia Klinicznego i Zapobiegania Chorobom Sercowo-Naczyniowym], IRCCS Policlinico San Donato, San Donato Milanese, Mediolan, Włochy.

2 Department of Biomedical Sciences for Health [Wydział Biomedycznych Nauk o Zdrowiu], Università degli Studi di Milano, Mediolan, Włochy.

3 Operative Unit of Laboratory Medicine1-Clinical Pathology, Department of Pathology and Laboratory Medicine [Oddział Laboratorium Medycznego 1 – Patologia Kliniczna, Wydział Patologii i Laboratorium Medycznego], IRCCS Policlinico San Donato, San Donato Milanese, Mediolan, Włochy.

4 Cardiology University Department, Heart Failure Unit [Uniwersytecki Oddział Kardiologii, Poddodział Zawałów Serca], IRCCS Policlinico San Donato, San Donato Milanese, Mediolan, Włochy.

5 Division of Endocrinology, Diabetes and Metabolism, Department of Medicine, University of Miami, FL, USA; Division of Diabetes, Endocrinology and Metabolism, University of Miami [Wydział Endokrynologii, Cukrzycy i Metabolizmu, Wydział Medycyny, Uniwersytet w Miami, Floryda, USA; Wydział Cukrzycy, Endokrynologii i Metabolizmu, Uniwersytet Miami]